Il gruppo di ricerca dell’Università di Pavia con a sinistra il professor Andrea Mattevi
Pavia, 8 gennaio 2020 - Un sudore particolarmente sgradevole: a causarlo è una malattia genetica rara, la sindrome dell’odore di pesce, ma adesso si sa perché questo accade. Il gruppo di ricerca composto da una decina di giovani provenienti da cinque nazioni, coordinato dal professor Andrea Mattevi dell’Università di Pavia ha infatti scoperto il funzionamento di uno dei sistemi principali per la degradazione di moltissime sostanze tossiche nel nostro organismo.
Il lavoro che spiega il metabolismo umano, è stato svolto principalmente nei laboratori del dipartimento di biologia e biotecnologia dell’Università di Pavia nell’ambito di un progetto europeo e pubblicato su Nature Structural & Molecular Biology, una delle riviste scientifiche di maggior prestigio. Molti organismi, inclusi gli esseri umani, usano enzimi chiamati Fmo per rendere inoffensive le sostanze tossiche. Sebbene siano molto importanti, gli scienziati non conoscevano i dettagli di come funzionano le Fmo, perché questi enzimi sono troppo instabili per determinare la loro esatta struttura. Ora, i ricercatori dell’Università di Pavia, con i colleghi dei Paesi Bassi e dell’Argentina, hanno trovato un modo per analizzare la struttura di tre enzimi Fmo. Si è così scoperto come gli enzimi riescano a sequestrare alcune sostanze tossiche e modificarle chimicamente, così da inattivarle, facilitandone l’espulsione. "Questi enzimi sono noti da 50 anni, ma non disponevamo ancora di una struttura dettagliata -, afferma Andrea Mattevi che ha coordinato queste ricerche -. Nonostante la loro importanza, la struttura di questi enzimi coinvolti nel metabolismo di sostanze tossiche e di molti farmaci è rimasta sconosciuta". In pratica, attraverso il fumo di sigaretta, alcuni farmaci e non solo, vengono ingerite delle sostanze tossiche per l’organismo che il corpo non riesce a rendere inattive. "Per rendere inoffensive le sostanze tossiche, molti organismi, compresi gli esseri umani, - ha proseguito il professor Mattevi - possiedono enzimi chiamati monoossigenasi contenenti flavina (Fmo). Il gruppo ha ricostruito l’evoluzione di queste proteine nei mammiferi, generando le Fmo ancestrali, presenti nell’antenato dei mammiferi.
Gli enzimi ancestrali si sono dimostrati sufficientemente stabili da studiare e hanno rivelato in che modo le Fmo metabolizzano le sostanze tossiche". "I risultati sono affascinanti - aggiunge Callum Nicoll, dottorando inglese in biotecnologie dello Iuss di Pavia che ha collaborato al lavoro -. Molte sostanze tossiche e molti farmaci non gradiscono l’acqua e tendono ad accumularsi nelle membrane cellulari. Gli enzimi Fmo possono sequestrare queste sostanze dalle membrane e modificarle chimicamente, così da inattivarle, facilitando la loro espulsione dal nostro corpo. Sapevamo che diverse Fmo metabolizzano sostanze diverse, ora possiamo spiegare come avviene". L’approccio con geni ancestrali ricostruiti ha funzionato. "Le proteine ancestrali sono identiche per il 90% alle proteine attuali e la loro funzione è identica", prosegue Mattevi. Gli scienziati e le aziende farmaceutiche possono ora vedere come funzionano gli Fmo e ricostruire l’effetto delle malattie che causano mutazioni nei geni Fmo. Uno di questi provoca la nota sindrome dell’odore di pesce, in cui una mutazione in Fmo3 provoca l’incapacità di metabolizzare la sostanza trimetilammina, che ha un forte odore di pesce, si accumula nel corpo e viene rilasciata nel sudore, nelle urine e nel respiro. Mattevi: "Questo era un progetto ad alto rischio, non sapevamo se la proteina ancestrale sarebbe stata abbastanza stabile. Ma l’idea ha ripagato".